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Étude prospective de phase 2 randomisée évaluant les schémas de retraitement par Lutathera® ([177Lu]Lu-DOTA-TATE) chez les patients présentant une nouvelle progression de leur tumeur neuroendocrine intestinale bien différenciée.
Type d'étude :
Phase II
Promoteur :
Institut régional du Cancer de Montpellier - ICM DRCI
Etat actuel de l'étude :
En cours de recrutement

L’essai clinique NETTER-1 a comparé le traitement Lutathera® ([177Lu]Lu-DOTA-TATE), médicament radiopharmaceutique ciblant les récepteurs à la somatostatine, toutes les 8 semaines (4 doses) plus 30 mg d’octréotide à libération prolongée toutes les 4 semaines à une dose élevée (60 mg) d’octréotide LAR toutes les 4 semaines chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines (G1, G2) évolutives et non résécables avec imagerie positive des récepteurs de la somatostatine (SSTRi+). Lutathera® améliore à la fois la survie sans progression (SSP) (28,4 mois vs 8,5 mois) et la survie globale (SG) (« non atteinte » après 42 mois vs 27,4 mois) ; il a aussi une efficacité démontrée sur la qualité de vie des patients. Par conséquent, ce traitement a été approuvé par l’Agence européenne des médicaments et est désormais remboursé en France dans cette indication spécifique. Malgré ces résultats prometteurs, la progression se produira chez la plupart des patients dans un délai variable avec des options de traitement limitées. Un retraitement avec des cycles supplémentaires de Lutathera® peut être une option. Van der Zwan et al. a montré dans une étude rétrospective (la « cohorte ROTTERDAM ») une SSP médiane de 14,6 mois après retraitement avec deux cycles supplémentaires de [177Lu]Lu-DOTA-TATE et une SG significativement plus longue que dans le groupe témoin non randomisé. Fait intéressant, la tolérance était similaire dans le groupe de rattrapage que dans le groupe de traitement initial : aucune toxicité rénale de grade 3/4 ne s’est produite et les toxicités hématologiques étaient similaires au groupe de patients ayant reçu le traitement initial (4 cycles). Dans une cohorte plus petite de 15 patients, Yordanova et al. a montré que 8 cycles ou plus de [177Lu]Lu-DOTA-TATE étaient bien tolérés et amélioraient la survie. Dans cette étude, chaque thérapie de rattrapage consistait en 2 ou 3 cycles. Aucune toxicité rénale sévère (G3, G4) ni événement indésirable de grade G4 ne s’est produit. En France, depuis le remboursement de Lutathera®, ce traitement est autorisé en retraitement si les patients remplissent encore les critères de son indication et 4 nouveaux cycles pourraient être proposés. Cependant, les pratiques cliniques sont hétérogènes quant au nombre de nouveaux cycles et la plupart des équipes n’effectuent que deux cycles supplémentaires (toutes les 8 semaines). Nous proposons donc d’évaluer l’efficacité de 2 cycles supplémentaires de Lutathera® (une injection toutes les 8 semaines), comparée à une surveillance active chez les patients déjà en retraitement par 2 cycles de Lutathera® pour une nouvelle progression de leur tumeur neuroendocrine intestinale et qui avaient initialement reçus 4 cycles de Lutathera® avec un contrôle tumoral satisfaisant.

  • Sponsor Code : ?
  • N° EUDRACT : ?
  • N° NCT : ?

Institut régional du Cancer de Montpellier – ICM
DRCI
208 rue des Apothicaires – 34298 Montpellier Cedex 05 – France
Contact Name : Dr Jean-Pierre BLEUSE
Mail : DRCI-icm105@icm.unicancer.fr
Phone : +33 4 67 61 31 02
Fax : +33 4 67 41 30 23

Tumeur neuroendocrine intestinale bien différenciée.

Essai de catégorie 1, phase II prospectif, ouvert, randomisé, multicentrique, et national

Phase 2

Nombre de patients attendus : 124 patients

Dr Emmanuel DESHAYES
Institut régional du Cancer de Montpellier – ICM Val d’Aurelle
Service de Médecine Nucléaire

Centres français:  Lyon-HCL, Lille, Toulouse, Marseille, Montpellier, Clichy, Gustave Roussy …

Objectif Principal :

Évaluer l’efficacité de deux cycles supplémentaires de Lutathera® (une injection tous les deux mois), comparativement à la surveillance active pendant six mois chez des patients qui ont déjà été retraités avec deux cycles de Lutathera®

Objectifs Secondaires :

Évaluer l’impact des 2 cycles additionels de Lutathera® en terme de

  • Sécurité
  • Survie Sans Progression (SSP)
  • Survie Globale
  • Qualité de Vie (QdV) durant et après le traitement pour les 2 bras de l’étude

Objectif exploratoire (étude ancillaire)

Pour les centres participants, les données dosimétriques des patients traités par Lutathera® seront recueillies et la corrélation avec les résultats cliniques (contrôle de la maladie et toxicités) sera évaluée. L’analyse des images sera centralisée et sera effectuée par un expert de la dosimétrie pour les médicaments radiopharmaceutiques au sein de l’équipe coordinatrice.

Critères d’inclusion :

  • Homme / femme âgé(e) de plus de 18 ans
  • Tumeur neuroendocrine intestinale de grade 1 ou 2 histologiquement prouvé
  • Patient déjà traité avec 4 cycles de Lutathera® (défini comme « First PRRT»)
  • Décision de retraitement avec Lutathera® (définie comme « Second PRRT») validée par RENATEN et/ou la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire et dans le cadre du processus de remboursement français,
  • Contrôle de la maladie après « First PRRT » ≥ 12 mois
  • Statut ECOG PS ≤ 2
  • Espérance de vie ≥ 6 mois selon le pronostic du médecin
  • Imagerie positive du récepteur de somatostatine (SSTRi+) dans les 4 mois précédant la randomisation (par imagerie TEP (analogues SSTR à 68Ga) ou scintigraphie (111In-pentetréotide ou 99mTc-octréotide). Au moins 90% des lésions doivent être positives pour SSTRi avec une absorption significative (≥ foie du tissu environnant)
  • Maladie mesurable selon le RECIST 1.1 sur les scanners/IRM, définie comme au moins 1 lésion avec 1 cm de diamètre le plus long et 2 lésions tumorales radiologiques au total
  • Fonctions hématologiques correctes (hémoglobine > 8 g/dl, neutrophiles ≥1500/mm3 et plaquettes ≥ 80 000/ mm3)
  • Contraception efficace chez les femmes pré-ménopausées et les hommes
  • Patient ayant donné son consentement éclairé, écrit et exprès,
  • Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux essais en laboratoire et à d’autres procédures d’étude.
  • Patient affilié à un régime français d’assurance maladie.

Critères de non inclusion :

  •  Patient qui n’ayant pas répondu lors de la « First PRRT » (pas de RC, RP ou MS)
  • Progression radiologique après deux cycles de « Second PRRT » selon RECIST 1.1.
  • Hématotoxicité et/ou néphrotoxicité de grade 4 au cours de la PRRT initiale ou des Evénements Indésirables non résolus de grade ≥ 2 (selon le NCI-CTCAE V5.0) sur les cycles de Lutathera® précédents ou de tout autre traitement pour la tumeur neuroendocrine, à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique
  • Tumeur neuroendocrine pancréatique
  • Carcinome neuroendocrine
  • Radiothérapie externe antérieure à plus de 25 % de la moelle osseuse
  • Insuffisance rénale grave (DFG mesurée selon MDRD < 40 mL/min ou syndrome néphrétique) ou insuffisance hépatique (ALT/AST > 2,5 x LNS ou ALT/AST > 5 x LNS si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à la malignité sous-jacente et/ou à la bilirubine sérique totale > 2,5 x LNS)
  • Albumine sérique < 3,0 g/dL sauf si le temps de prothrombine se situe dans la norme
  • Diabète non contrôlé défini par une glycémie à jeun > 2 x LNS
  • Insuffisance cardiaque décompensée incontrôlée, infarctus du myocarde incontrôlé, accident vasculaire cérébral,
  • embolie pulmonaire ou procédure de revascularisation, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque incontrôlée et bradycardie cliniquement significative au cours des 12 derniers mois
  • Hypertension non contrôlée malgré les médicaments (≥ 160/95 mmHg malgré une thérapie médicale optimale)
  • Fonction cardiaque anormale sur un ECG 12 dérivations
  • Métastases cérébrales (à moins que ces métastases n’aient été traitées et stabilisées pendant au moins 24 semaines, avant l’inclusion dans l’étude. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir un scanner cérébral avec produit de contraste ou une IRM pour documenter la maladie stable avant l’inclusion dans l’étude)
  • Patiente enceinte et/ou allaitante
  • La toxicomanie, les problèmes médicaux, psychologiques ou sociaux qui peuvent nuire à la participation du patient à l’étude ou à l’évaluation des résultats de l’étude
  • Hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude, aux classes de médicaments à l’étude ou à l’un des excipients des produits.
  • Participation à une autre étude clinique de manière concomitante ou au cours des 30 derniers jours avant l’inclusion.
  • Antécédents d’autres tumeurs solides dans les 5 ans précédant l’inclusion, à l’exception du cancer in situ du col de l’utérus et du cancer de la peau (cellules basales ou malpighiennes) traités et contrôlés.
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