LIBRETTO 531

Lilly

Cancer Médullaire de la Thyroïde

Étude de Phase 3, multicentrique, internationale, randomisée (2:1), en ouvert

Phase III

Environ 400 patients seront inclus dans l’étude

Julien Hadoux, Slimane Zerdoud, Camille Buffet, Marie-Eve Garcia, Christine Docao, Sylvie Zanetta,  Stéphane Bardet, Yann Godbert, Christelle De la Fouchardiere, Patrice Rodien, Hakim Mahammedi ,

Centre Jean Perrin, CHU Angers, Centre Leon Berard, Institut Bergonie, Centre Francois Baclesse, Centre Georges Francois Leclerc, Hôpital C. HURIEZ, Hôpital Nord de Marseille, Hôpital Pitie Salpetriere -Unité Thyroïde-Tumeurs Endocrines, Institut Claudius Regaud – IUCT Oncopole, Gustave Roussy

Objectif principal :

Comparer la TFFS (survie sans echec thérapeutique) chez des patients atteints d’un CMT avancé, évolutif, porteur d’une mutation de RET et naïf de traitement par inhibiteurs de kinases recevant soit du LOXO-292, soit du cabozantinib ou du vandetanib.

Objectifs secondaires :

Comparer d’autres résultats d’efficacité sur la base des critères RECIST 1.1 chez des patients atteints d’un CMT avancé, évolutif, porteur d’une mutation de RET et naïf de traitement par inhibiteurs de kinases recevant soit du LOXO-292, soit du cabozantinib ou du vandetanib.

1. Âge acceptable pour fournir un consentement éclairé d’après la réglementation locale et d’au moins 18 ans (des patients dès l’âge de 12 ans pourront participer si les autorités de réglementation locales et le Comité de protection des personnes l’autorisent)
   a. Tous les patients âgés de 12 ans et plus, après avoir donné leur consentement / Représentant légalement désigné/ consentement écrit du participant.
2. CMT localement avancé et/ou métastatique, non résécable, confirmé par examen histologique et pas de traitement antérieur par inhibiteurs de kinases pour une maladie avancée/métastatique. Une radiothérapie ou un traitement systémique antérieur à caractère adjuvant pourrait être autorisé après consultation et avec l’approbation du CRS/CRP de Lilly
3. Progression radiographique mesurable de la maladie à la sélection par rapport à un cliché pris dans les 14 mois précédents d’après les critères RECIST 1.1 évalués par BICR
4. Détection d’une altération du gène RET dans un échantillon d’ADN de la tumeur ou des cellules germinales ou de sang, comme décrit à l’Annexe 6. Le résultat de l’analyse des altérations du gène RET doit provenir d’un laboratoire possédant une certification conforme aux exigences des CLIA, de l’ISO/du CPP ou du CAP, ou une certification équivalente. Pour les laboratoires dont la certification susmentionnée n’est pas clairement démontrée, Lilly doit être contactée pour discuter les résultats du test afin de déterminer l’admissibilité. Dans tous les cas, un rapport de pathologie moléculaire expurgé ou d’autres rapports décrivant l’analyse des altérations du gène RET (et autres) dans la tumeur et/ou les cellules germinales doivent être soumis à Lilly ou à son délégué pendant/avant la détermination de l’admissibilité.
5. Indice de performance du groupe coopératif d’experts en oncologie de la côte Est des États-Unis (ECOG) compris entre 0 et 2.
6. Capacité à avaler les gélules et à se soumettre au traitement, à la surveillance de laboratoire et aux visites requises au centre pour toute la durée de la participation à l’étude.
7. Les patients doivent avoir cessé tout traitement antérieur, comme indiqué ci-dessous, et s’être complètement rétablis. Consulter le CRP/CRS de Lilly afin de connaître le délai à respecter avant la première dose du traitement à l’étude pour les traitements non mentionnés dans la partie 5.1 du protocole.
8. Fonctions organiques adéquates d’après les critères définis dans la partie 5.1 du protocole.
9. Les patients doivent avoir des taux sériques normaux de potassium, calcium et magnésium (la prise de suppléments est autorisée).
10. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception hautement efficace (p. ex., dispositif intra-utérin [DIU], pilule contraceptive ou méthode barrière) pendant le traitement par le médicament à l’étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l’étude. Si un préservatif est utilisé en tant que contraceptif barrière, un agent spermicide doit être ajouté pour assurer une contraception à double barrière. Se reporter à l’Annexe 3 du protocole.
    Remarque : à moins que la réglementation locale l’interdise, les femmes en âge de procréer qui sont abstinentes (s’il s’agit d’une abstinence totale constituant leur mode de vie privilégié et habituel) ou ont une relation avec une personne du même sexe (dans le cadre de leur mode de vie privilégié et habituel) doivent accepter de rester abstinentes ou de poursuivre cette relation avec une personne du même sexe, en évitant tout rapport sexuel avec des hommes, à moins qu’elles acceptent d’utiliser une méthode contraceptive connue pour être hautement efficace.
    – L’abstinence périodique (p. ex., méthode du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulation), la déclaration d’abstinence uniquement pour la durée d’un essai et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
11. Les femmes en âge de procréer doivent
    – Avoir présenté un test de grossesse négatif (sanguin ou urinaire, en accord avec la réglementation locale) documenté dans les 24 heures qui précèdent le début du traitement par le médicament à l’étude.
    – Ne doivent pas allaiter durant le traitement et pendant 4 mois au moins après la dernière dose de médicament à l’étude.
12. Capacité à fournir un consentement/assentiment éclairé écrit comme décrit à l’Annexe 1, ce qui suppose de respecter les exigences et restrictions répertoriées dans le formulaire de consentement éclairé (FCE) et le présent protocole.

1. Identification d’un autre driver oncogénique validé associé au CMT susceptible de causer une résistance au traitement par LOXO-292. Les mutations du gène RAS et les fusions du gène ALK en sont deux exemples.
2. Métastases symptomatiques dans le SNC, carcinomatose leptoméningée ou compression de la moelle épinière non traitée. Pour être admissibles, les patients doivent être stables sur le plan neurologique et ne pas avoir augmenté la dose de stéroïdes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ni s’être soumis à une irradiation ou une chirurgie du SNC dans les 28 jours qui précèdent (14 jours en cas de radiochirurgie stéréotaxique [RCS]).
3. Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative, antécédents d’infarctus du myocarde dans les 6 mois qui précèdent le début programmé du traitement à l’étude, antécédents de torsade de pointes, ou prolongation de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms lors de plus d’un ECG obtenu pendant la sélection. La correction d’une prolongation du QTcF d’origine médicamenteuse suspectée peut être tentée à la discrétion de l’investigateur si cela ne pose pas de risque clinique. Les patients qui sont randomisés dans le bras témoin recevant du vandetanib ne sont pas admissibles si le QTcF est > 450 ms.
4. Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée ou maladie intercurrente grave, comme une hypertension ou un diabète, malgré un traitement optimal (le dépistage d’affections chroniques n’est pas requis).
5. Syndrome de malabsorption actif cliniquement significatif ou autre maladie risquant d’affecter l’absorption gastro-intestinale du médicament à l’étude.
6. Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie symptomatique non contrôlée.
7. Hypercalcémie ou hypocalcémie symptomatique non contrôlée.
8. Hémorragie active ou risque significatif d’hémorragie.
9. Autre cancer, à moins qu’il s’agisse d’un cancer de la peau non-mélanome, d’un carcinome in situ du col de l’utérus ou d’un cancer diagnostiqué >= 2 ans auparavant qui est actuellement inactif. Les patients recevant une hormonothérapie adjuvante pour un cancer du sein ou de la prostate sont admissibles s’ils ne présentent pas de signes de la maladie.
10. Traitement systémique antérieur par inhibiteurs de kinases.
11. Besoin d’une utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4
12. Besoin d’un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).
13. Prise d’un traitement concomitant connu pour causer une prolongation du QTc
14. Participation à une étude clinique portant sur un produit expérimental dans les 30 jours qui précèdent (4 mois pour les études conduites au Japon ; 3 mois pour les études conduites au Royaume-Uni). Si la demi-vie du produit expérimental antérieur est prolongée, 5 demi-vies ou 30 jours (4 mois pour les études conduites au Japon ; 3 mois pour les études conduites Royaume-Uni) (en appliquant la période la plus longue) doivent s’être écoulés. Des exceptions seront envisagées au cas par cas par le CRP/CRS de Lilly
15. Espérance de vie <= 3 mois
16. Hypersensibilité connue à l’un des excipients soit du cabozantinib soit du vandetanib