ENDO 2010 - Samedi 19 juin

DIABÈTE

• Doit-on traiter les états de prédiabète ?
Présentée par Ingrid Allix, CHU d’Angers

Débat animé entre les défenseurs des médicaments et les adeptes de la modification du style de vie… Mais à long terme, la solution la plus facile est-elle toujours la meilleure ?

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• ACCORD, la suite mais pas la fin…
Présentée par Marie Saraval-Gross, CHU d’Amiens et Brigitte Delemer, CHU de Reims

L’étude ACCORD, interrompue en 2008 en raison d’une surmortalité dans le groupe « traitement intensif du diabète de type 2 » fait encore parler d’elle. Des analyses post-hoc ont été réalisées à partir des données recueillies auprès des 10 251 patients inclus. Les objectifs étaient de déterminer s’il existait un lien entre hypoglycémies sévères et mortalité, d’identifier les facteurs de ces hypoglycémies et d’étudier l’impact d’un contrôle strict de la pression artérielle chez ces patients. La survenue d’hypoglycémie symptomatique sévère est associée au risque accru de mortalité, mais ces hypoglycémies n’expliquent pas la différence de mortalité entre les deux bras de l’étude. En effet, parmi les patients ayant présenté au moins une hypoglycémie sévère, la mortalité est moindre dans le groupe « traitement intensif ». Les facteurs associés aux hypoglycémies sévères sont : le sexe féminin, la race afro-américaine, les patients avec niveau scolaire plus bas, les patients insulinotraités, ceux dont la durée de diabète est la plus longue, les patients porteurs d’une neuropathie périphérique ou prenant de l’aspirine. Concernant les 4 733 patients de l’étude ACCORD randomisés pour le traitement de l’hypertension artérielle, le groupe intensif a atteint son objectif à un an (PAS moyenne 119,3 mmHg). La survenue d’AVC est significativement plus basse dans le groupe « intensif » (p = 0,01).

En conclusion, un meilleur contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires permet de diminuer l’apparition des événements cardiovasculaires. Les objectifs de contrôle de ces facteurs de risque doivent être établis globalement : il faut savoir être plus exigeant sur l’un des facteurs de risque si l’équilibre des autres est difficile.

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CUSHING

• Le pasireotide, un nouvel analogue de la somatostatine, un traitement prometteur de la maladie de Cushing
Présentée par Yves Reznik, CHU de Caen

La pasireotide est un analogue de la somatostatine pouvant s’associer à plusieurs isoformes de son récepteur. Après une étude de phase II positive, une large étude de phase III a débuté. L’occasion de faire le point sur un traitement prometteur.

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GONADES

• Risque d’accident vasculaire cérébral et traitement hormonal de la ménopause (THM) : vers une réhabilitation ?
Présentée par Véronique Kerlan, CHU de Brest

La publication du consensus de l’Endocrine Society sur le traitement hormonal de la ménopause sera publié en juillet 2010. Un symposium — Endocrine Society Statement — a dessiné les grandes lignes concernant le risque vasculaire. L’horizon se dégage un peu.

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• Traitement par GH et Sd de Turner : plus on commence tôt, plus solide sera l’os !
Présentée par Philippe Touraine, Groupe Hospitalier La Salpêtrière, Paris.

Les patientes avec un syndrome de Turner (ST) ont plus de risques de présenter des fractures par rapport à la population contrôle. Leur minéralisation osseuse est altérée, avec notamment une décroissance de la densité de l’os cortical. L’étude de Sumnick et al incluant 67 patientes ST de 6 à 18 ans ayant toutes reçu un traitement par GH retrouve un effet bénéfique de l’introduction précoce de ce traitement tant sur la croissance que sur la construction osseuse. Les effets les plus probants de la GH sont observés pour un âge d’introduction avant 5 ans .

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Testostérone et le cerveau masculin, ou la preuve que c’est dans la tête que cela se passe !

• Testostérone et sommeil
Présentée par Ingrid Allix, CHU d’Angers

La sécrétion de testostérone, à la fois pulsatile et nycthémérale, nécessite des processus physiologiques complexes. Des données épidémiologiques et de laboratoire ont montré une relation entre « l’architecture » du sommeil et les concentrations de testostérone. Les hormones gonadiques altèrent la respiration nocturne et inversement les troubles du sommeil peuvent supprimer la fonction gonadique. La CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) améliorerait la fonction testiculaire. Des études interventionnelles ont étudié l’impact des androgènes et antiandrogènes sur le sommeil, la respiration nocturne et le vieillissement. De fortes doses de testostérone, chez le sujet âgé, altèrent le sommeil et la respiration nocturne. L’utilisation de plus faibles doses sur le long terme n’a pas le même effet et améliore la composition corporelle.

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• Testostérone et fonction sexuelle
Présentée par Ingrid Allix, CHU d’Angers

La dysfonction érectile est un symptôme dépendant de nombreux paramètres. La testostérone joue un rôle déterminant dans chaque étape du « cycle de réponse sexuel masculin ». La dysfonction érectile, un niveau bas de testostérone, les maladies métaboliques et cardiovasculaires sont étroitement liées et ont un impact sur la morbimortalité des patients. L’existence d’une dysfonction érectile doit susciter la recherche et le dépistage de comorbidités. La testostérone influence tous les comportements et attitudes sexuels. Une bonne entente conjugale est la pierre angulaire d’une activité sexuelle « épanouie », et s’accompagne d’un haut niveau de testostérone…

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• Testostérone : cause d’accident vasculaire cérébral ischémique et d’AIT ?
Présentée par Ingrid Allix, CHU d’Angers

Le rôle de la testostérone endogène circulante comme indice d’AVC et d’AIT chez les hommes âgés a été rapporté. Parmi 3 343 hommes âgés de plus de 70 ans sans antécédent d’AVC, ceux dont les dosages de testostérone totale et libre sont les plus bas ont une augmentation de l’incidence d’un AVC ou AIT (HR = 1,99 et 1,69). Un niveau bas de testostérone est un facteur de risques d’événements cérébrovasculaires. Les hommes présentant les critères diagnostiques d’insuffisance androgénique nécessitent une substitution.

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METABOLISME

• Comment transformer l’adipocyte blanc en adipocyte brun ?
Présentée par Marc Lombès, Le Kremlin-Bicêtre

Une perspective thérapeutique intéressante est ouverte par la possibilité de manipuler pharmacologiquement la transformation des adipocytes blancs, stockages inertes de graisses, en adipocytes bruns, véritables petites usines métaboliquement hyperactives susceptibles de brûler l’excès calorique. PRDM16 (master gêne du lignage adipocytaire brun récemment identifié) et le facteur de transcription FOX C2 ont un rôle clé dans cette transdifférenciation.
L’équipe de Stephen Farmer travaille depuis des années sur le récepteur nucléaire PPAR?, facteur de transcription largement impliqué dans la différenciation adipocytaire. En utilisant un agoniste de PPAR?, l’expression de certains gênes dits « blancs » comme la résistine ou l’angiotensinogène est fortement réprimée alors que celle des gênes dits « bruns » (UCP1, PGC1?, Cidea) est stimulée. Dans le contexte de la transdifférenciation, le facteur PRDM16 joue ainsi un rôle de plateforme protéique cruciale puisqu’il peut interagir positivement avec le coactivateur PGC1? facilitant le phénotype brun. À l’inverse, le recrutement par PRMD16 des corepresseurs CtBP1/2 conduit à la répression de la transcription des gènes blancs.
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• L’aldostérone : le rein oui, le cerveau aussi !
Présentée par Marc Lombès, Le Kremlin-Bicêtre

L’aldostérone : le rein oui, le cerveau aussi !
L’impact de l’aldostérone sur le système nerveux central commence à être mieux connu et ouvre de nouvelles perspectives dans le contrôle central de la pression artérielle.
L’aldostérone agit par l’intermédiaire de sa liaison au récepteur minéralocorticoïde. Ce récepteur est exprimé en concentration très importante dans les structures limbiques comme l’hippocampe où le ligand naturel est représenté par les hormones glucocorticoïdes. Dans certaines régions cérébrales, le récepteur minéralocorticoïde participe directement à la balance hydroélectrique et aux fonctions cardio-vasculaires. L’administration intracérébroventriculaire de doses minimes d’aldostérone chez le rat ou le chien augmente la pression artérielle de manière équivalente à l’injection systémique d’aldostérone. L’injection d’un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde dans le liquide céphalorachidien bloque l’augmentation tensionnelle induite par l’aldostérone. Il existerait également une sécrétion locale d’aldostérone dans le système nerveux central.
Le récepteur minéralocorticoïde par son action centrale participe de façon majeure à la régulation de la pression artérielle. Une altération de la synthèse locale de l’aldostérone dans des régions spécifiques du cerveau pourrait conduire à une hypertension artérielle.

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MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

• Effet des interleukines 1b et 6 sur le récepteur du calcium, ou comment la calcémie peut devenir le témoin d’une maladie aiguë sévère…
Présentée par Jean-Louis Wemeau, CHU de Lille

Rarement, le récepteur sensible au calcium (CaSR) peut être altéré génétiquement au cours de certaines maladies héréditaires. Mais le plus souvent, l’activité du CaSR est modulée par des facteurs inflammatoires dont on commence seulement à entrevoir l’importance.

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• Après les calcimimétiques, bientôt les calcilytiques…
Présenté par Jean-Louis Wemeau, Lille.

Les calcimimétiques, traitement de référence des hyperparathyroïdies secondaires et primaires non guéries par la chirurgie, permettent de lutter contre l’hypercalcémie mais n’ont aucun effet sur la masse osseuse. Une nouvelle classe thérapeutique, les calcilytiques, permettent d’augmenter la sensibilité des récepteurs au calcium, la production de PTH mais aussi la réabsorption tubulaire du calcium. Une révolution est en route dans la prise en charge des ostéoporoses post-ménopausiques et des hypoparathyroïdies…

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ONCOLOGIE ENDOCRINIENNE

• Radiothérapie métabolique dans les tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNEGEP) : nouveautés et perspectives
Présentée par Thomas Cuny, Marseille.

Les tumeurs neuroendocrines (TNE), avec une incidence de 3 à 6/100 000, situées dans 60 à 70 % des cas au niveau gastroentéropancréatiques (TNE-GEP), expriment fortement le sous-type2 des récepteurs à la somatostatine (sst2). De nouvelles approches en radiothérapie métabolique ont émergé pour les TNE-GEP inopérables, utilisant des complexes peptide-chélateur-radionucléide qui ciblent sst2. Les radionucléides les plus utilisés sont : 177Lu-DOTA-octréotate et 90Y-DOTA-TOC. Ils permettent d’améliorer la qualité de vie et la survie sans progression dans les tumeurs carcinoïdes du grêle et les TNE pancréatiques inopérables. Un gain de survie de 40 à 72 mois est obtenu dans les TNE-GEP métastatiques. Les approches thérapeutiques actuellement discutées sont : les injections directement dans l’artère hépatique ou dans le site tumoral, les utilisations combinées de radionucléides et enfin la radiothérapie néoadjuvante à l’exérèse chirurgicale. Les effets secondaires sérieux hématologiques et rénaux se rencontrent dans 3 % des cas et peuvent être prévenus par l’administration d’acides aminés pendant le traitement. L’utilisation de la radiothérapie métabolique utilisant des analogues de la somatostatine couplés à des radionucléides est un outil supplémentaire dans le traitement des TNE – GEP inopérables.

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THYROÏDE

• Le développement embryonnaire, une période d’extrême sensibilité aux concentrations hormonales thyroïdiennes et aux perturbateurs endocriniens
Présentée par Jean-Louis Wemeau, CHU de Lille

Ou comment l’étude du métabolisme thyroïdien des xénopes nous encourage à nous protéger des polluants environnementaux…

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• Hypothyroïdie fruste chez les sujets âgés : après quatre ans, trois quarts des patients n’ont pas besoin d’être traités
Présentée par Brigitte Delemer, CHU de Reims

Comment évolue l’hypothyroïdie fruste des sujets âgés ? Réponse sur une base de près de cinq cents sujets présentant des anomalies isolées de la TSH et revus après quatre ans de suivi. Une histoire naturelle qui vaut d’être racontée !

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• Controverses dans la prise en charge des dysthyroïdies pendant la grossesse
Présentée par Anne-Sophie Balavoine, CHU de Lille

Le traitement de l’hypothyroïdie diagnostiquée pendant la grossesse est recommandé pour des seuils de TSH de plus de 2,5 mU/l au premier trimestre et de 3 mU/l aux deuxième et troisième trimestres. Chez les patientes déjà traitées, il convient d’augmenter les doses de L-Thyroxine dès le diagnostic de grossesse en adaptant ensuite la posologie selon le dosage mensuel de TSH (objectif entre 1 et 2,5 mU/l) et de l’étiologie de l’hypothyroïdie. La prescription de L-Thyroxine chez les femmes euthyroïdiennes porteuses d’anticorps antithyroïdiens réduit leur risque de fausse couche.
L’utilisation du propylthio-uracile (PTU) dans le traitement de l’hyperthyroïdie chez la femme enceinte est remise en question. Ce traitement peut-être à l’origine d’une hépatotoxicité parfois fatale. Son usage (par directive du FDA) est donc restreint au premier trimestre. Un relais par MMI est à réaliser dès le début du second trimestre avec adaptation de la posologie selon les résultats du dosage de T4 réalisés tous les mois.

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THYROÏDE ONCO ENDOCRINIENNE

• Nouvelles thérapies dans le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) évolutif ou métastasé
Présentée par Vincent Rohmer, CHU d’Angers

Parmi les cancers médullaires de la thyroïde sporadiques, 40 à 50 % sont métastatiques dès le diagnostic. Après la chirurgie, les cancers non guéris nécessitent s’ils sont évolutifs d’autres traitements. Les possibilités thérapeutiques actuelles reposent sur : • la radiothérapie même si l’amélioration de la survie n’a jamais été montrée avec ce traitement ; • la chimiothérapie Y90 DOTA TOC aurait montré des bénéfices en termes de survie (résultats à confirmer) ; • la radio-immunothérapie est encore en cours de développement ; • Les thérapies ciblées utilisant les molécules antityrosine kinase (TKI) représentent le principal espoir. Les réponses tumorales partielles sont observées dans 10 à 30 % des cas. Surtout la maladie reste stable avec ce traitement avec une absence de progression de la maladie observée dans 50 à 65 % des cas selon la molécule testée. Néanmoins, les effets secondaires constatés sont importants (cutanés, digestifs, cardiovasculaires, pulmonaires), aucune amélioration de la survie n’a été observée et les essais de phase III ne font que commencer.

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SURRÉNALES ET ONCO-ENDOCRINIENNE

• Nouvelles approches dans le diagnostic et le traitement des phéochromocytomes (PH) et paragangliomes (PG)
Présentée par Antoine Tabarin, CHU de Bordeaux, hôpital du Haut-Lévêque

Mise au point de Karel Pack sur les approches diagnostiques et thérapeutiques du phéochromocytome et paragangliomes. À retenir : • Six facteurs imposent l’enquête génétique : âge < 45 ans, tumeurs multiples, tumeur extrasurrénalienne, forme maligne, histoire familiale, antécédent de paragangliome cervical. • Possible augmentation de la prévalence du cancer du rein chez les individus présentant une mutation des gênes SDH. • Intérêt du dépistage par immunoihistochimie sur la pièce opératoire des mutations des gênes de prédisposition (SDH, VHL, MEN) avant analyse génétique. • Fréquence élevée des mutations prédisposant aux tumeurs chromaffines chez l’enfant présentant un phéochromocytome ou un paragangliome malin métastatique. • Existence d’une zone d’incertitude diagnostique en cas d’élévation modérée des marqueurs biologiques dans le diagnostic des phéochromocytomes. Le test à la clonidine a une excellente sensibilité diagnostique. • Le dosage de la metoxytyramine plasmatique a également été évoqué afin de mettre en évidence une sécrétion tumorale de dopamine. • Dans le cadre de la recherche de marqueurs biologiques de malignité, le dosage de la carboxypeptidase E est un candidat sérieux actuellement à l’étude. • Sur le plan thérapeutique, l’administration de MIBG marquée pour radiothérapie métabolique des formes métastatiques mériterait d’être reconsidérée.

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